Sirtuin酶是一类依赖于NAD+的脱乙酰酶蛋白家族，也称为去乙酰化酶，其介导了NMN对老年小鼠大脑和肠道的许多有益作用。

左图：Sirtuin1与Sirtuin激活剂白藜芦醇结合（洋红色）。右图：Sirtuin6与Sirtuin激活剂（黄色）和 NAD+（红色）结合。

Sirtuins就像分子交换机，协调着细胞健康和长寿所需的无数过程。这些特殊的蛋白质作为NAD+依赖的去乙酰化酶发挥作用——这些酶可以去除其他蛋白质上的乙酰基，从而有效地改变这些蛋白质的功能。它们调节着从 DNA 修复和能量代谢到炎症和细胞应激反应等各种过程。然而，随着年龄的增长，Sirtuin的活性会自然下降。

Sirtuins尤其引人关注的是它们对NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的依赖。这种重要的辅酶是Sirtuins活性的“燃料”。不幸的是，NAD+水平会随着年龄增长而自然下降，哺乳动物的NAD+水平在从青年到老年的转变过程中会下降高达50%。因此，随着年龄的增长，我们不仅会生成更少的Sirtuins，而且我们体内维持其正常运作所需的NAD+燃料也会减少。NAD+与Sirtuins之间的关系引发了人们对NAD+前体（能够提高体内 NAD+水平的化合物）的浓厚科学兴趣。NMN（烟酰胺单核苷酸）就是这样一种前体，也是近期研究的重点。

NMN激活sirtuins来减少脑部炎症并改善记忆

本次研究中，小鼠被注射了一种名为D-半乳糖（D-gal）的糖类，以加速其衰老。这些小鼠通常会出现与人类衰老非常相似的症状：认知能力下降、炎症加剧，甚至肠道屏障功能障碍。

在给这些过早衰老的小鼠喂食NMN后的效果显著。这种疗法显著减少了脑部炎症和氧化应激——氧化自由基（称为活性氧 (ROS)）对细胞造成的损伤。NMN还改善了小鼠的运动能力（小鼠在开放场地中活动更多）和认知功能（常用方法莫里斯水迷宫测试）。最重要的是，当研究人员同时施用Sirt1抑制剂时，所有这些益处都消失了，这证实了Sirt1通路是这些改善的关键。

图片 | 莫里斯水迷宫实验。为了测试学习和记忆能力，实验人员将小鼠放入一个装有逃生平台的水池中。水池周围设置了视觉提示，帮助小鼠导航至逃生平台。

莫里斯水迷宫实验需要将小鼠放入一个装有逃生平台的水池中。水池周围设置视觉提示，帮助小鼠找到平台并逃脱溺水。小鼠在连续两到三天的训练中，会记住平台的位置，平台始终位于水池的同一象限。测试当天，研究人员移除平台，并记录小鼠穿过、移动以及在正确象限停留时间的频率。在目标象限停留时间越长，则记忆力越好。  

研究人员发现，衰老加速小鼠穿越目标象限的次数远少于正常小鼠。衰老加速小鼠的活动量也减少，在目标象限停留的时间也减少，这表明它们的记忆力受损。有趣的是，给衰老加速小鼠喂食NMN并没有显著增加穿越目标象限的次数或在正确象限停留的时间。然而，它确实显著增加了移动距离，而这种效应可以通过使用一种名为Ex527的化合物抑制Sirt1而消失。 

图片|NMN介导的Sirtuin激活可改善记忆力。与正常小鼠（紫色）相比，加速衰老的 D-半乳糖小鼠（红色）在目标象限中的运动减少，以 ** 表示。250 mg/kg（棕色）和 500 mg/kg（青绿色）的 NMN 均可逆转这一现象，分别以 # 和 ## 表示。然而，如果 Sirt1 被 Ex527（蓝色）抑制，这种逆转就会消失，以 $ 表示。

考虑到NMN仅增加了在目标象限内行进的距离，而没有增加穿越目标象限的次数或在正确象限停留的时间，可能需要更多研究来证实NMN是否能够改善研究人员加速衰老小鼠模型的记忆力。话虽如此，此前已有研究表明NMN能够显著增加D-半乳糖加速衰老小鼠穿越目标象限的次数。   

NMN激活Sirtuins可改善肠道老化 

这项研究最有趣的发现之一是NMN介导的Sirt1激活如何改善肠道健康。衰老通常会导致肠漏，这种情况与全身炎症甚至神经退行性疾病的关联日益密切。NMN治疗能够维持肠道内壁的结构完整性，并维持杯状细胞的数量，而杯状细胞能够产生保护性黏液。它还能减少炎症细胞浸润，促进隐窝深度和绒毛高度的恢复——这些都是肠道屏障健康的指标。

图片|NMN 介导的Sirtuin激活可改善杯状细胞。对肠道健康至关重要的杯状细胞在D-半乳糖小鼠中减少，如蓝点所示。然而，250 或 500 毫克/千克 (mpk) 的 NMN 可恢复杯状细胞的数量，而 Ex527 抑制 Sirt1 则可抑制杯状细胞的数量。

肠脑轴是双向的。肠道屏障功能障碍会导致细菌内毒素进入血液，引发全身炎症，进而影响大脑。NMN通过激活Sirt1来增强肠道屏障，或许能够减少神经炎症，并可能减缓神经退行性进程。

尤其令人感兴趣的是Sirt1的激活如何同时保护大脑和肠道，从而凸显了肠脑轴的作用。研究结果还强调了在多个器官中提高NAD+水平和激活Sirtuins的可行性。虽然研究人员没有研究其他器官系统，但先前的研究表明，NMN可以提高心脏、脂肪组织和骨骼等器官中的NAD+水平。恢复这些器官的NAD+水平可以预防衰老疾病，包括心血管疾病、代谢综合征和骨质疏松症。 

Sirtuin信号级联：其工作原理

研究表明，NMN的有益作用源于其激活特定分子通Sirt1/AMPK/PGC-1α的能力。当NAD+ 水平因 NMN 补充而升高时，Sirt1 会变得更加活跃。这反过来又会激活一种名为 AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）的酶，进而增强 PGC-1α（过氧化物酶体增殖激活受体γ辅激活因子 1-α）的活性。研究人员表明，NMN 刺激了这种分子级联反应，从而产生了以下有益作用：

增强线粒体健康：更高效的细胞能量生产

减少氧化应激：更好地管理有害自由基

减少炎症：降低炎症分子（如 TNF-α 和 IL-6）的水平

抑制细胞衰老：衰老细胞减少，从而减少衰老的积累和促进 

减少细胞凋亡：健康神经元中程序性细胞死亡减少

图片| 结果总结。NMN通过提升细胞 NAD+ 水平改善大脑和肠道健康。NAD+ 激活 Sirt-1，进而激活与长寿相关的酶 AMPK，AMPK 进而激活线粒体生物合成的主要调节因子 PGC-1⍺。线粒体生物合成，即新线粒体的产生，可以抵消线粒体功能障碍，减少炎症、细胞凋亡和氧化应激（蓝色标记物）。

将Sirtuin激活剂与其他长寿干预措施相结合

先前的研究表明，NMN和其他NAD+前体的作用是由Sirtuin酶的激活介导的。例如，在脓毒症（全身炎症）小鼠模型中，除非Sirt1被阻断，否则NMN能够增强认知能力并减少炎症。Sirtuin虽然以NAD+为燃料，但也可以被其他分子激活。例如，NMN增强了一种名为E1231的Sirtuin 激活剂对抗代谢综合征的效果。

将sirtuin激活剂（如NAD+前体和E1231）与其他长寿干预措施相结合，可以通过靶向多种衰老生物驱动因素（例如炎症、线粒体功能障碍、衰老细胞）来更广泛地对抗细胞衰老的多面性。例如，番茄中含有的强效抗氧化剂番茄红素，能够增强NMN改善加速衰老D-半乳糖大鼠记忆力的能力。此外，将NMN与益生元和膳食纤维结合，可以产生协同作用，对抗阿尔茨海默氏症。 

一项临床试验显示，包含NAD+前体NR（烟酰胺核糖苷）的多种化合物混合物能够逆转阿尔茨海默病患者的神经退行性病变，并改善线粒体功能。该试验支持将Sirtuin激活剂与其他长寿干预措施相结合，以对抗人类衰老，尤其是大脑衰老。一些公司，例如Seragon Biopharmaceuticals，已经运用组合长寿干预措施的知识，研发出Restorin，其中包含针对细胞衰老多方面特性的长寿干预措施。 

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